一、多肽藥物質(zhì)量研究

自1920年發(fā)現(xiàn)胰島素以來，多肽療法越來越受到關(guān)注。1953年人工合成了第一個有生物活性的多肽。近年來多肽類藥物的發(fā)展越來越受到醫(yī)藥界的關(guān)注，其具有毒副作用低，用量少，生物活性強，療效好等特點，多肽藥物已經(jīng)廣泛應用到心血管疾病、中樞神經(jīng)疾病、呼吸、抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)以及抗感染等領(lǐng)域。隨著時間的推移多肽上市種類越來越多，疾病覆蓋面越來越廣，因此多肽質(zhì)量研究受到越來越多的重視。

本文從以下幾個方面對藥物肽質(zhì)量研究做一下探討：

多肽需要對起始物料、粗肽、成品進行質(zhì)量研究，根據(jù)需要增加過程控制，這里重點放在成品的質(zhì)量研究上。

1.1.有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體

首先進行雜質(zhì)譜分析，按照指導原則對工藝形進行分析成雜質(zhì)譜，盡可能備全，多肽雜質(zhì)往往要幾十上百甚至更多，方法學研究前將雜質(zhì)確定好備全，否則會出現(xiàn)一邊研究一邊增加雜質(zhì)的情況，會成倍增加工作量?；瘜W合成，可以參考工藝，重點放在缺失肽、插入肽、錯結(jié)肽、差向肽 、氧化肽、聚合物、Asp/Asn 相關(guān)等雜質(zhì)上；生物合成多肽重點考慮代謝流雜質(zhì)，包括氨基酸缺失、氨基酸插入、保護基殘留、氧化/還原、非對映異構(gòu)體、側(cè)鏈修飾、末端修飾和聚合物雜質(zhì)等。

其次，雜質(zhì)研究過程中不要試圖一個方法就將有關(guān)物質(zhì)敲定，雜質(zhì)極性相近，會導致一種檢測方法很難將所有雜質(zhì)分開，甚至有的會跟主物質(zhì)保留時間一致，因此將雜質(zhì)合理分組分別研究會大大降低有關(guān)物質(zhì)研究的難度。

再次，色譜柱、流動相的篩選。多肽一般水溶性較強，大多分子極性大，對一般條件的色譜體系沒有保留，需要考慮添加相應的離子對試劑或者采用HILIC模式等非常規(guī)手段進行分析。有些結(jié)構(gòu)對pH值敏感，有的對有機相敏感，類似情況需要重點確認方法的精密度。

1.2.含量

降低樣品濃度，將峰形做好，做方法學研究時，流動相在有效期內(nèi)盡可能多配制一些，以消除敏感因素。

1.3.殘留溶劑

殘留溶劑主要有合成工藝中的N,N-二甲基甲酰胺，制備純化工藝中的乙腈、甲醇、乙醇、乙酸等，如果產(chǎn)品工業(yè)化，為降低成本可能會用到工業(yè)級試劑，需要考慮其中易帶入的雜質(zhì)。多肽高溫下極易降解，采用頂空進樣會有效控制降解程度，采取合適的溶劑能避免未知峰的產(chǎn)生。

1.4.聚合物

   半胱氨酸中含有巰基，在合成過程中極易縮聚形成二硫鍵，多個二硫鍵極易成環(huán)，甚至相互聚合最終形成聚合物，一般采取凝膠色譜柱進行研究。

1.5.反離子

如三氟乙酸、無機鹽等采取離子色譜法。

1.6.其他項

醋酸按照藥典（2020版）“0872合成多肽中的醋酸測定法”進行相應調(diào)整并做驗證。多肽具有引濕性，水分測定需要稱取的樣品量較多，否則平行樣品極易不平行；含量及水分均需要除濕后進行。元素雜質(zhì)按照ICHQ3D指導原則采用ICP/MS進行研究。

1.7.穩(wěn)定性

多肽含有多個手性中心，成品放置環(huán)境要求較高，溫濕度對有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量、晶型等影響較大，因此穩(wěn)定性應多方面考察。

二、多肽雜質(zhì)控制策略  

在《美國藥典委員會（USP）關(guān)于合成多肽API的質(zhì)量屬性及雜質(zhì)控制策略指南》文獻中詳細描述了多肽雜質(zhì)控制策略。

合成肽相關(guān)雜質(zhì)可能來自原材料、制造過程、制造或儲存過程中的降解以及 API 與賦形劑的相互作用。這些可能會影響藥物的安全性和有效性，因此必須對其進行表征和控制。

想查閱更多關(guān)于多肽雜質(zhì)控制策略，可以下載《美國藥典委員會（USP）關(guān)于合成多肽API的質(zhì)量屬性及雜質(zhì)控制策略指南》進一步的了解。

內(nèi)容來源：山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院 藥智通店鋪公告

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